Chef(s) de projet: Lena Serghides
Problème
Le neuropaludisme (NP) est une complication grave de l’infection au Plasmodium falciparum qui est associée à des taux de mortalité élevés malgré un puissant traitement antipaludique.
Des études montrent que les survivants du NP ont subi des dommages cognitifs et neurologiques à long terme lorsqu’ils sont soignés uniquement avec le traitement de référence actuel du paludisme.
Des thérapies d’appoint visant à modifier les processus physiopathologiques de l’infection paludique ont été étudiées comme moyen d’améliorer les résultats, mais avec un succès limité à ce jour.
Solution
Le projet visait à examiner la conception d’une stratégie thérapeutique qui protégerait le cerveau contre les lésions neurologiques dans les cas de NP.
Étant donné que les médicaments agonistes PPARy ont des propriétés anti-inflammatoires et anti-oxidantes, l’équipe a exploré l’ajout d’un médicament agoniste PPARy comme thérapie d’appoint dans le traitement standard du paludisme, puis évalué son effet chez des souris.
La rosiglitazone a été choisie comme médicament de choix. Les souris montrant des signes de NP ont été traitée avec un médicament antipaludique (artésunate) auquel a été ajouté soit un placebo soit de la rosiglitazone..
L’étude a étendu ces résultats à une population humaine pertinente en examinant les niveaux d’angiopoiétine (Ang)-1, d’Ang-2 et du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (FNDC) dans le plasma (conservé en banque) de patients qui avaient participé antérieurement à un essai placebo aléatoire contrôlé en double aveugle sur la thérapie d’appoint à la rosiglitazone.
Résultat
Les résultats ont montré que la thérapie à base de rosiglitazone a donné lieu à une survie et à une performance neurocognitive à long terme améliorées dans des modèles expérimentaux de NP, et était associée à l’induction de voies de neuroprotection.
Comparativement au traitement contre le paludisme seul, la thérapie d’appoint à la rosiglitazone administrée à des souris à l’apparition des signes de NP a été associée à une activation endothéliale réduite et à une expression accrue des enzymes antioxydants SOD-1 et catalase, ainsi que des facteurs neurotrophiques FNDC et des facteurs de croissance des nerfs (FCN) dans le cerveau des souris infectées. Les souris traitées à la rosiglitazone ont été protégées contre l’atrophie du cerveau subie par les souris qui n’avaient reçu que le traitement antipaludique.
Une évaluation faite avec le sang conservé en banque a montré des niveaux significativement plus faibles du ratio de l’Ang-2 à l’Ang-1, ce qui laisse penser que la plus grande stabilité de la barrière sanguine du cerveau, et des niveaux plus élevés du marqueur neuroprotecteur FNDC dans les biomarqueurs inflammatoires IL-6 et MCP-1 dans le volet de traitement à la rosiglitazone, ce qui laisse penser que la rosiglitazone a le même effet chez l’humain que chez la souris.
Les résultats prometteurs obtenus en laboratoire ont été publiés dans PLoS Pathogens. Un essai placebo aléatoire contrôlé sur la thérapie d’appoint à la rosiglitazone chez des enfants atteints de neuropaludisme à suivi au Mozambique, financé par les Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC).